口服肉苁蓉联合骨髓间充质干细胞移植治疗大鼠脊髓损伤

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.41.014

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究表明骨髓间充质干细胞在特定的条件下可分化成为神经细胞，移植后可重建神经系统功能，改善患者功能障碍，肉苁蓉总苷也对损伤的神经细胞有保护作用，将二者联合应用的报道较少。

目的：探讨口服肉苁蓉联合骨髓间充质干细胞移植修复大鼠脊髓损伤的效果。

方法：55只成年Wistar大鼠制备脊髓损伤模型，随机分为4组，对照组每天20 mL/kg生理盐水灌胃；口服肉苁蓉组每天20 mL/kg肉苁蓉条件浓缩液灌胃；骨髓间充质干细胞移植组造模后即刻移植骨髓间充质干细胞悬液(1×10⁸ L^-¹)10 μL，每天20 mL/kg生理盐水灌胃；口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组造模后即刻移植骨髓间充质干细胞悬液(1×10⁸ L^-¹)10 μL，每天20 mL/kg肉苁蓉条件浓缩液灌胃，各组连续灌胃30 d。

结果与结论：治疗30 d后免疫组化法检测口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组脊髓组织中Nestin阳性表达明显多于其他组；治疗12周后，口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组BBB评分明显高于其他组，差异有显著性意义(P < 0.05)，感觉诱发电位和运动诱发电位潜伏期较其他组有明显改善(P < 0.05)。结果表明口服肉苁蓉联合骨髓间充质干细胞移植可以明显改善脊髓损伤大鼠的运动功能及神经电生理功能；口服肉苁蓉可以有效促进移植的骨髓间充质干细胞在宿主内存活。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 移植, 肉苁蓉, 骨髓间充质干细胞, 脊髓损伤, Wistar大鼠

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that bone marrow mesenchymal stem cells under certain conditions can differentiate into nerve cells. Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation can rebuild nervous system function and improve functional disorders in patients. Glycosides of cistanche also have a protective effect against nerve cell injury. Their combination has been less reported.

OBJECTIVE: To observe the effectiveness of Cistanche deserticola and bone marrow mesenchymal stem cell transplantation on spinal cord injury in rats.

METHODS: Fifty adult Wistar rats with spinal cord injury were randomly divided into four group: a Cistanche deserticola group (intragastric administration of 20 mL/kg Cistanche deserticola concentrated solution per day), a cell transplantation group (10 μL of 1×10⁸/L bone marrow mesenchymal stem cell suspension), a combination group (10 μL of 1×10⁸/L bone marrow mesenchymal stem cell suspension+ intragastric administration of

20 mL/kg Cistanche deserticola concentrated solution per day) and a control group (intragastric administration of 20 mL/kg normal saline per day). The intragastric administration lasted for 30 days in each group.

RESULTS AND CONCLUSION: After 30 days of treatment, the expression of Nestin was significantly higher in the combination group than the other groups. After 12 weeks, Basso, Beattie, and Bresnahan scores was significantly higher in the combination group than the other groups (P < 0.05); somatosensory and motor evoked potential latencies were also improve significantly in the combination group compared with the other groups (P < 0.05). These findings indicate that oral administration of Cistanche deserticola combined with bone marrow mesenchymal stem cells can significantly improve the motor and neurophysiological function of spinal cord injury rats. Cistanche deserticola can improve the survival of transplanted bone marrow mesenchymal stem cells in rats with spinal cord injury.

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Key words: bone marrow, mesenchymal stem cells, cistanche, spinal cord injuries, rats, Wistar

中图分类号:

R394.2

兰静，闫金玉，夏润福，李剑锋. 口服肉苁蓉联合骨髓间充质干细胞移植治疗大鼠脊髓损伤[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(41): 6639-6644.

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图/表（结果） 1

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2013年1月至2014年1月在内蒙古医科大学分子生物学实验室完成。

材料：

实验动物：成年Wistar大鼠60只，雌雄不限，体质量200-220 g，其中用于制备骨髓间充质干细胞大鼠5只，用于造模的大鼠55只，由内蒙古大学动物中心提供。

实验方法：

骨髓间充质干细胞的分离培养：5只成年Wistar大鼠麻醉后处死，体积分数为75%乙醇浸泡10 min，无菌条件下取出股骨和胫骨，除去骨表面附着的软组织，D-Hank’s液清洗干净。用咬骨钳将两端干骺端切除，显露骨髓腔，用注射器吸取含体积分数为20%胎牛血清的DMEM/F12培养液，从另一端插入注射器冲洗3次，冲洗后的细胞置于试管中，然后反复吹打骨髓细胞，使骨髓细胞充分分散，制成单细胞悬液。将骨髓细胞悬液沿管壁缓慢注入预先加有等体积淋巴细胞分离液的离心管中，1 000 r/min离心15 min。小心吸取界面层细胞，用DMEM洗2次。血细胞计数板计数，调整细胞浓度。按照1×10⁶ L^-¹的细胞浓度接种于含体积分数为20%胎牛血清的DMEM/F12培养液中，置于37 ℃，体积分数为5%CO₂培养箱内孵育。3 d后全量换液，去除未贴壁细胞。10-12 d细胞达融合，0.25%胰酶消化传代，三四天传代1次。

动物分组：55只成年Wistar大鼠随机分为对照组10只、口服肉苁蓉组15只、骨髓间充质干细胞移植组15只、口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组15只。

Wistar大鼠脊髓损伤模型制备：采用改良Allen重物打击法制作T₁₀节段脊髓损伤模型。2%戊巴比妥钠(30 mg/kg)腹腔内注射麻醉、固定(包括头部)。备皮消毒后，在无菌条件下切开皮肤、浅筋膜，用器械沿T₈-T₁₀两侧棘突顺竖棘肌群走向钝性分离肌肉和韧带，清晰暴露T₉棘突和椎弓，有齿镊轻提T₉棘突，用眼科剪沿T₉、T₁₀椎弓间隙轻轻咬开椎弓根部，并逐渐咬除T₉椎弓，暴露T₁₀段脊髓，采用改良的Allen装置，打击装置整合于立体定位仪上，将一打击面直径为3 mm圆形薄铜垫片(面积7.075 mm²，质量0.1 g)置于T₁₀节段脊髓表面，以质量为10 g的砝码自5 cm高处自由坠落打击该垫片，致伤量为50 g•cm，造成T₁₀节段脊髓的冲击伤。充分止血后，进行相关实验。术后损伤区以消毒温盐水冲洗完毕，逐层缝合。各组大鼠均发生了不同程度的后肢肌力减退、行走缓慢、步态异常等运动功能障碍及括约肌功能障碍等脊髓损伤表现即认为造模成功。

术后处理：控制室温在18-22 ℃，清洁笼具，单笼喂养；术后腹腔注射青霉素3 d；注意保暖，皮下注射生理盐水或葡萄糖液，预防失血性休克；每日定时挤压膀胱两三次，直至膀胱功能恢复，肛内注开塞露，1次/d；每天定时翻身，预防压疮发生。

细胞移植和药物干预：造模成功后，随即进行细胞移植，术后24 h进行给药。

对照组：造模后每天20 mL/kg生理盐水灌胃，连续灌胃30 d。

口服肉苁蓉组：造模后将制备好的肉苁蓉条件浓缩液(20 mg/L)，按照20 mL/kg灌胃，连续灌胃30 d。

骨髓间充质干细胞移植组：造模后分别在距离脊髓损伤部位上下1 mm处注入骨髓间充质干细胞悬液(细胞浓度为1×10⁸ L^-¹) 3 μL，损伤部位注入4 μL细胞悬液，共10 μL，每天20 mL/kg生理盐水灌胃，连续灌胃30 d。

口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组：造模后分别在距离脊髓损伤部位上下1 mm处注入骨髓间充质干细胞悬液(细胞浓度为1×10⁸ L^-¹)3 μL，损伤部位注入4 μL细胞悬液，共10 μL，将制备好的肉苁蓉条件浓缩液(20 mg/L)，按照20 mL/kg灌胃，连续灌胃30 d。

免疫组化检测Nestin的表达：治疗30 d时每组随机选取3只取材，10 g/L戊巴比妥钠(40 mg/kg)腹腔内麻醉，经左心室插管至升主动脉，并剪开右心耳，用微量泵灌入4 ℃生理盐水约200 mL，待流出液清亮后再灌注4 ℃的40 g/L多聚甲醛250 mL，取损伤部位脊髓组织，常规石蜡包埋切片，行Nestin免疫组化染色。DAB显色试剂盒显色，以PBS代替一抗作为阴性对照。

行为学评定：治疗24 h，4周，8周，12周，采用BBB评分对大鼠运动功能进行评价。评分时采用双人、双盲独立评分，最后取均值，以减少主观因素对实验结果的影响。

神经电生理信号测定：利用MD3000型生物信号采集处理系统分别于造模后治疗前及治疗后12周运动功能评分的同时进行神经电生理信号测定，记录感觉诱发电位和运动诱发电位潜伏期。

主要观察指标：BBB总分、感觉诱发电位和运动诱发电位。

统计学分析：数据用x(_)±s表示，应用SPSS 15.0统计软件分析进行One-way ANOVA检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

脊髓损伤的治疗是研究了近百年的世界性难题，到目前尚未取得突破性进展。胚胎神经干细胞、嗅鞘细胞、许旺细胞及各种骨髓来源细胞等种子细胞移植治疗脊髓损伤已成为目前研究热点^[16-19]。脊髓损伤后神经功能之所以恢复困难，主要原因有中枢神经系统轴突再生能力极其有限，成年人脊髓的少突胶质细胞不能像神经膜细胞那样在轴突断裂后引导轴突生长并形成髓鞘，神经营养因子分泌不足、轴突生长的微环境中存在抑制因素，以及脊髓损伤后胶质瘢痕和空洞的形成阻止了轴突进入远端等。寻求治疗脊髓损伤更为有效的方法一直是学者们不断探索的目标。研究表明，骨髓间充质干细胞在特定的条件下可分化成为神经细胞^[20]，移植后可重建神经系统功能，改善患者功能障碍^[21]。

骨髓间充质干细胞是广泛存在于骨髓内的一类干细胞，是骨髓造血微环境的重要组成部分，可在体外培养条件下大量增殖，又能保持高度未分化状态，动物实验证明，骨髓间充质干细胞可促进脊髓损伤及脑出血的神经修复^[22]。近年来研究发现骨髓间充质干细胞具有向神经元和神经胶质分化的潜能^[23-24]，通过一定的诱导条件，骨髓间充质干细胞可显示神经系统细胞的一些形态特征并表达一些标志性蛋白。目前的研究热点主要集中于神经营养因子和细胞因子诱导以及化学试剂诱导，包括脑源性神经生长因子、碱性成纤维生长因子、神经生长因子、表皮生长因子以及全反式维甲酸、二甲基亚砜、2-巯基乙醇、丁羟茴醚等^[25-34]。关于骨髓间充质干细胞用于治疗脊髓损伤已进行了相当广泛的研究，而且各种研究证实其可促进脊髓损伤后各方面功能的恢复，包括炎症、坏死、轴突再生、血管发生、胶质瘢痕及运动功能恢复等方面^[35-40]。

肉苁蓉为列当科植物沙苁蓉(Cistanehe Sinensis G. Beck)，肉苁蓉(Cistanche deserticola.Y.C.Ma)，盐生肉苁蓉(Cistanehe Salsa < C.A.Mey > G.Beck)的干燥带鳞状皮的肉质茎^[41]，主产于中国的内蒙古、新疆、甘肃和宁夏一带，素有“沙漠人参”之美誉。肉苁蓉的化学成分主要包括苯乙醇苷类、环烯醚萜类、挥发性成分、木脂素类、多糖以及生物碱等。研究表明，苯乙醇苷类可通过抑制caspase-3和caspase-8而抑制大鼠小脑颗粒细胞的凋亡^[42]，并对MPTP所致的C57小鼠黑质多巴胺能神经元损伤具有保护作用^[43]。不仅如此，肉苁蓉还可以减轻神经系统缺血再灌注等各种损害，对神经元凋亡有显著抑制作用^[44]。

研究发现，肉苁蓉总苷对损伤的神经细胞有保护作用^[45]，在本研究中，骨髓间充质干细胞移植组及口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组均有Nestin阳性表达，而且口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组Nestin阳性表达明显较其他各组多，其机制可能为肉苁蓉可以改善宿主微环境，从而促进移植骨髓间充质干细胞在宿主内存活。骨髓间充质干细胞能够促进脊髓损伤动物模型的运动功能恢复，并且能够调节宿主的免疫环境，分泌神经营养因子，并能在微环境的作用下分化成为神经元细胞。与其他来源种子细胞相比，有其特有优点：可以大量获得并且取材方法简便易行，不存在免疫排斥的问题，而且不涉及伦理学问题^[46]。目前已证实，骨髓间充质干细胞移植是治疗大鼠脊髓损伤有效的方法^[47-51]。本研究中口服肉苁蓉+骨髓间充质干细胞移植组与单纯口服肉苁蓉组及单纯骨髓间充质干细胞移植组比较BBB评分及感觉诱发电位和运动诱发电位潜伏期恢复明显较好，证明二者联用对大鼠脊髓损伤功能的恢复有协同作用，从而为治疗脊髓损伤提供新的思路。但本研究中相关机制研究尚不够深入，将在今后的工作中进一步深入分析。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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